要開展臨床試驗(yàn),設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案是必要的,合格的臨床試驗(yàn)方案需結(jié)合國家食品藥品監(jiān)督管理總局最新發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)要求以及結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、臨床預(yù)期用途來制定。
引言:自從總局發(fā)布關(guān)于對(duì)日本富士瑞必歐株式會(huì)社的乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原(HBcrAg)檢測(cè)試劑盒不予注冊(cè)的公告(2016年第44號(hào)),刷爆醫(yī)療器械研發(fā)朋友圈,這是一個(gè)信號(hào),就像我們?cè)诳吹?015年的722公文一樣,戲稱“七二二慘案”。2016年的醫(yī)療器械行業(yè)整頓已正式開始,并且是拿診斷試劑祭旗,二二七風(fēng)云,個(gè)中滋味,局內(nèi)人最清楚。我們還是練好內(nèi)功,以不變應(yīng)萬變。
這個(gè)讓國家局加班加點(diǎn)發(fā)布公告不予注冊(cè)的試劑盒主要問題是:
(一)企業(yè)人員編造存檔資料。檢查組在上海市公共衛(wèi)生臨床中心檢查時(shí),該機(jī)構(gòu)提供的“臨床試驗(yàn)項(xiàng)目檔案文件目錄”記載的18項(xiàng)文件中啟動(dòng)會(huì)議記錄及培訓(xùn)記錄、監(jiān)查訪視記錄、試劑運(yùn)送記錄、機(jī)器維護(hù)記錄、其他需要說明的問題共5項(xiàng)文件是企業(yè)人員在檢查前一天補(bǔ)填并存放入機(jī)構(gòu)的歸檔資料中以應(yīng)對(duì)檢查。
(二) 試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能溯源。上海市公共衛(wèi)生臨床中心承擔(dān)的360例另加25例同源比對(duì)的樣本在檢測(cè)用的全自動(dòng)免疫分析儀G1200(序列號(hào):JL 120625B)(該設(shè)備由申請(qǐng)人提供)中無源數(shù)據(jù);上海市公共衛(wèi)生臨床中心不能提供臨床研究方案和研究報(bào)告原件,北京佑安醫(yī)院不能提供臨床研究方案原件。
(三)研究報(bào)告中描述的樣本病種與實(shí)際不符。臨床研究總報(bào)告中明確急性乙型肝炎樣本共入選40例,上海市公共衛(wèi)生臨床中心研究報(bào)告中樣本為9例,抽查其中5例,臨床診斷均為非急性乙型肝炎;北京佑安醫(yī)院研究報(bào)告中樣本為12例,經(jīng)核對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)HIS系統(tǒng),其中9例標(biāo)注的診斷內(nèi)容為非急性乙型肝炎;解放軍第三〇二醫(yī)院研究報(bào)告中樣本為19例,經(jīng)核對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)LIS系統(tǒng),其中1例為非急性乙型肝炎樣本。
(四)研究報(bào)告中描述的樣本凍存期與實(shí)際不符。臨床研究報(bào)告中描述的是樣本采集后在-20°C凍存不超過一個(gè)月或-80°C凍存不超過6個(gè)月,但在上海市公共衛(wèi)生臨床中心抽查發(fā)現(xiàn)6例樣本采集時(shí)間為2012年和2013年,而該試驗(yàn)在2014年8月后開展;在北京佑安醫(yī)院抽查發(fā)現(xiàn)1例樣本采集時(shí)間為2013年11月23日,檢測(cè)日期為2014年12月11日。這些樣本凍存時(shí)間均超過6個(gè)月。
(五)試驗(yàn)過程由企業(yè)人員操作。上海市公共衛(wèi)生臨床中心的試驗(yàn)操作過程是由企業(yè)人員使用自行提供的檢測(cè)儀器完成的。
針對(duì)這5個(gè)問題,我們企業(yè)要改變觀念,不再讓企業(yè)的銷售人員,研發(fā)人員兼職做臨床監(jiān)查員,從去年7月22日,時(shí)代變了,專業(yè)的事交給專業(yè)的人吧。譬如,就這醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì),也是需要技術(shù)含量的。
要開展臨床試驗(yàn),設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案是必要的,合格的臨床試驗(yàn)方案需結(jié)合國家食品藥品監(jiān)督管理總局最新發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)要求以及結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、臨床預(yù)期用途來制定。
1 臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容
1.1 倫理方面
法規(guī)指出體外診斷試劑臨床試驗(yàn)(包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行的比較研究試驗(yàn))是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中,對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。也即方案要以試劑盒臨床性能評(píng)估考核為主,檢測(cè)結(jié)果不對(duì)病人發(fā)布,且不作為臨床診治依據(jù)為宗旨設(shè)計(jì)。
方案中應(yīng)提及:臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則,必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本,如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性,應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見及受試者的知情同意書。對(duì)于例外情況,如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn),可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于科學(xué)和社會(huì)利益。為受試者保密,尊重個(gè)人隱私。防止受試者因檢測(cè)結(jié)果而受到歧視或傷害。臨床前研究結(jié)果支持進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
是否符合倫理要求是決定臨床試驗(yàn)?zāi)芊耖_展的關(guān)鍵。
1.2 試驗(yàn)要求方面
法規(guī)要求: 申請(qǐng)人應(yīng)在符合相關(guān)資質(zhì)要求的臨床單位開展,在滿足臨床試驗(yàn)最低樣本量要求的前提下,根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗(yàn)方案。所以設(shè)計(jì)方案時(shí)必須考慮這幾點(diǎn):符合要求的臨床單位、滿足臨床試驗(yàn)最低樣本量、臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。
符合要求的臨床單位
應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途,綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇獲得國家局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。要求要在有符合試劑盒檢測(cè)用的樣本的地區(qū)的醫(yī)院開展。例如檢測(cè)登革熱病毒的試劑盒,樣本要感染登革熱患者的血液樣本,就應(yīng)該選擇登革熱高發(fā)地區(qū)的醫(yī)院。
滿足臨床試驗(yàn)最低樣本量
要求樣本量要滿足能正常開展臨床試驗(yàn),樣本量不能太少。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對(duì)均衡。例如:按指導(dǎo)原則要求,屬第三類的產(chǎn)品,臨床研究的總樣本數(shù)至少為1000 例。其中陽性病例數(shù)視各臨床單位實(shí)際收治患者情況確定,但應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。
臨床預(yù)期用途
應(yīng)該涵蓋試劑盒的檢測(cè)方法、檢測(cè)物,說明試劑盒的用途。例如:試劑盒采用XX 方法,可對(duì)XX標(biāo)本中XX 進(jìn)行檢測(cè)。
相關(guān)疾病的流行率
可在臨床試驗(yàn)方案的背景里提及,每一份方案都應(yīng)該有一個(gè)臨床試驗(yàn)背景來描述相關(guān)疾病、目前主流檢測(cè)方法等等,相關(guān)疾病的流行率可簡(jiǎn)單敘述。
統(tǒng)計(jì)學(xué)要求
國家局有發(fā)布相關(guān)試劑技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則的,可以根據(jù)指導(dǎo)原則要求來制定統(tǒng)計(jì)學(xué)內(nèi)容,沒有特定統(tǒng)計(jì)要求的一般可以統(tǒng)計(jì)Kappa 值、符合率、相關(guān)系數(shù)、線性等常規(guī)的統(tǒng)計(jì)。合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)是十分重要的, 統(tǒng)計(jì)分析是證明臨床性能的有力數(shù)據(jù)支持。
除以上幾點(diǎn)外,設(shè)計(jì)方案還應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)采用的操作方法、試驗(yàn)樣本入選要求以及試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間等。例如:試驗(yàn)采用盲法、對(duì)比試驗(yàn)設(shè)計(jì),采用對(duì)照試劑和考核試劑同時(shí)進(jìn)行盲法檢測(cè),試驗(yàn)結(jié)束后揭盲,對(duì)不符標(biāo)本進(jìn)行復(fù)檢;根據(jù)對(duì)照試劑檢測(cè)結(jié)果將受試標(biāo)本分為病例組(陽性組)和對(duì)照組(陰性組)等;試驗(yàn)樣本主要選取何種病例作為入選病例、樣本類型為何種、臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間幾個(gè)月等。
2臨床試驗(yàn)方案具體格式
2.1 試驗(yàn)背景
試驗(yàn)背景可以涵蓋被測(cè)物質(zhì)的介紹,通過背景可以了解被測(cè)物質(zhì)的基本情況, 還可以介紹目前檢測(cè)用的主要方法, 這樣可以體現(xiàn)試劑盒使用的方法處于怎樣的水平。尤其對(duì)于申報(bào)創(chuàng)新產(chǎn)品,由于運(yùn)用了新的技術(shù)方法,更應(yīng)突出產(chǎn)品具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值,例如更便捷、更靈敏、更省時(shí)、成本更低等等。此外,還可以提及產(chǎn)品的應(yīng)用前景等。
2.2 預(yù)期用途
可以算作是對(duì)背景的總結(jié), 可用簡(jiǎn)短的一段話來概括。
2.3 試驗(yàn)的方法,內(nèi)容和目的
例如臨床試驗(yàn)采用XX 方法的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。將樣本編碼,采用對(duì)照試劑和考核試劑同時(shí)進(jìn)行檢測(cè),對(duì)不符標(biāo)本進(jìn)行復(fù)檢。根據(jù)對(duì)照試劑檢測(cè)結(jié)果將標(biāo)本分為陽性組和陰性組,將考核試劑檢測(cè)結(jié)果與其進(jìn)行比較分析, 用以評(píng)價(jià)考核試劑的臨床應(yīng)用性能,并對(duì)有效性及安全性提供重要的依據(jù)。
2.4 整個(gè)試驗(yàn)過程
介紹整個(gè)試驗(yàn)流程, 例如檢測(cè)指標(biāo)→試驗(yàn)對(duì)象入選要求→研究樣本→數(shù)量及分組方法→ 樣本跟蹤研究→ 選取的對(duì)照試劑→ 質(zhì)控→結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析方法。
2.5 試劑盒性能評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)分析
要用數(shù)據(jù)來支持試劑盒的性能,包括普遍采用的包括靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、Kappa 值、相關(guān)系數(shù)、線性回歸分析、可靠性、效益評(píng)價(jià)等。
試劑盒性能評(píng)價(jià)
靈敏度又稱陽性符合率,取值范圍在0%~100%之間,其值越接近100%,真實(shí)性愈大。
特異度又稱陰性符合率,取值范圍在0%~100%之間,其值越接近100%,真實(shí)性愈大。
準(zhǔn)確度又稱總符合率,取值范圍在0%~100%之間,其值越接近100%,與對(duì)照方法符合程度越高。
Kappa值用于2 種試劑盒測(cè)值一致性的評(píng)價(jià)。又稱吻合度系數(shù),Kappa 值在0~+1 間判斷一致性才有意義。Kappa 值越大,表示一致性越好,吻合度越高。一般認(rèn)為Kappa 值≥0.75,說明已經(jīng)取得相當(dāng)滿意的一致程度。若Kappa 值<0.4,則說明一致程度不夠理想。
相關(guān)系數(shù)r 代表2 種試劑盒測(cè)定結(jié)果的相關(guān)程度, 越接近于1 表明考核試劑盒與對(duì)照試劑盒檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)程度越好。
線性回歸分析評(píng)價(jià)2 種試劑盒測(cè)定結(jié)果的線性程度。考核試劑盒的結(jié)果與對(duì)照試劑盒結(jié)果所呈現(xiàn)的圖越接近于一條直線,表明考核試劑與對(duì)照試劑測(cè)值所呈的線性越好。
可靠性即檢測(cè)陰陽性質(zhì)控,結(jié)果應(yīng)符合要求。
效益評(píng)價(jià)就是對(duì)整個(gè)試驗(yàn)的操作、結(jié)果分析、質(zhì)量控制等過程做的綜合評(píng)價(jià),表明試劑盒的臨床應(yīng)用價(jià)值。
統(tǒng)計(jì)分析
應(yīng)結(jié)合試劑盒性能評(píng)價(jià)中的評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,用于支持試劑盒性能評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)分析靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、Kappa 值、相關(guān)系數(shù)、線性回歸等指標(biāo)見表1。
用下列公式計(jì)算:
靈敏度=A / (A+C)×100%
特異度=D / (B+D)×100%
準(zhǔn)確度=(A+D)/ (A+B+C+D)×100%
Kappa 值、相關(guān)系數(shù)、線性回歸等通過SPSS 15.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析計(jì)算。只有當(dāng)這些評(píng)價(jià)指標(biāo)的結(jié)果符合相關(guān)要求時(shí),才能表明試劑盒的性能評(píng)價(jià)符合臨床應(yīng)用需求,達(dá)到了臨床試驗(yàn)的目的。
3結(jié)論
綜上所述,符合要求的臨床試驗(yàn)方案,應(yīng)當(dāng)包括充分的背景介紹、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和樣本的選擇、詳實(shí)的試驗(yàn)流程、充分的性能評(píng)價(jià)、合理的統(tǒng)計(jì)分析等。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的合理、規(guī)范、全面,才能充分的驗(yàn)證試劑的臨床性能,提升可信度,使臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和審批部門更認(rèn)可整個(gè)臨床試驗(yàn)過程的質(zhì)量。